头颈部鳞状细胞癌晚期症状(晚期头颈鳞癌的治疗现状)

头颈鳞状细胞癌（SCCHN）是我国常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率逐渐上升。数据显示，超过60%的SCCHN患者初诊时已进入局部晚期，局部晚期疾病的管理极其重要[1,2]。新辅助/诱导治疗可以帮助缩小肿瘤，降低复发风险，为局部晚期SCCHN患者带来更多新的治疗希望。近年来，围绕局部晚期SCCHN的新辅助/诱导治疗开展了许多研究。本期，四川大学华西医院彭星辰教授将回顾局部晚期SCCHN的新辅助/诱导治疗进展。

彭星辰

主任医师、医学博士、教授、博士生导师

四川大学华西医院肿瘤生物治疗科，哈佛医学院麻省总医院放射肿瘤科博士后，四川省和卫生部学术技术带头人后备人选，CSCO肉瘤专委会委员，中国抗癌协会医学生物技术临床应用专委会委员中国抗癌协会鼻咽癌专委会青年委员会委员中国生物医学工程学会精准放疗分会头颈肿瘤专委会委员常务委员中国抗癌协会中西医结合专委会青年委员会委员四川省抗癌协会鼻咽癌专委会副主任委员四川省肿瘤学会中枢神经癌专委会常委。四川省肿瘤学会鼻咽癌专委会常委。四川省肿瘤学会皮肤软组织肿瘤专委会委员。荣获2017年CSCO成都35位35岁以下最具潜力青年肿瘤科医生。科普先进个人

目前，局部晚期SCCHN的治疗主要按照以下流程进行：对于无法手术切除的患者，基石治疗是同步放化疗。同时，诱导化疗后，还可根据疗效进行单纯放疗、同步放化疗或手术治疗。对于可切除的患者，术后根据不同的危险因素分类进行辅助放疗或放化疗；对于可手术且需要保留器官的患者，诱导治疗后可序贯放疗/放化疗/挽救手术；此外，手术新辅助治疗已成为近年来的研究热点，许多研究正在积极探索。

图1局部晚期SCCHN治疗现状

努力拼搏：诱导治疗方案的探索与完善

诱导治疗对局部晚期SCCHN具有重要价值，主要包括放疗或手术前缩小肿瘤、根除微转移、降低局部和区域复发率。其中，对于病灶可切除的肿瘤患者，诱导治疗有助于保存器官；对于无法切除病灶或肿块较大的患者，诱导治疗可以减轻原发肿瘤或淋巴结的肿瘤负荷，降低远处转移的风险，最终提高生存率。速度。多项研究证实，对于可切除或不能手术的患者，诱导治疗多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（TPF方案）优于顺铂+5-氟尿嘧啶（PF方案），无论3、TPF方案在每年喉部保存方面均具有明显优势率、总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。2021年《LancetOnco》发表的一项大规模荟萃分析表明，TPF诱导后序贯同步放化疗(CRT)可以降低局部晚期SCCHN患者的死亡率并提高生存获益[3]。但由于TPF诱导方案的毒性较高，尤其是TPF方案中的5-氟尿嘧啶，会导致后续同步放化疗时黏膜毒性显着增加。在TAX323和TAX324研究中显示，超过20%的患者没有完成TPF诱导方案或CRT治疗对预后有负面影响。那么，还有其他高效且毒性较小的诱导选择吗？

1.标准TPF诱导化疗方案中西妥昔单抗替代氟尿嘧啶

AGMT研究探讨了西妥昔单抗+顺铂+多西紫杉醇（TPE）和TPF在局部晚期SCCHN诱导治疗中的疗效和安全性[4]。

图2AGMT研究设计

意向治疗分析显示，TPE组和TPF组的ORR分别为74.5%和63.3%；治疗开始后400天，两组的OS率相似，分别为86.1%vs78.5%，PFS率分别为70.0%vs66.5。%，TPE组严重不良事件的发生率较低。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。提示用西妥昔单抗代替5-氟尿嘧啶进行TPE诱导治疗方案是可行的。在保证疗效的基础上，可以获得更好的安全性，任何3-5级不良反应都显着减少。可作为TPF诱导化疗。备择方案。此外，1天治疗计划（TPE）也比5天治疗计划（TPF）更方便临床应用。

图3TPE诱导治疗的疗效和安全性

另一项多中心、前瞻性、单臂、II期研究（EnokidaT等人研究）探讨了西妥昔单抗+紫杉醇+卡铂(PCE)诱导治疗是否影响后续CRT治疗的完成率。[5]。

图4EnokidaT等人的研究设计

结果显示，CRT治疗完成率高达96.9%。PCE诱导治疗不会影响随后接受含顺铂CRT治疗的患者的完成率。诱导期的ORR为88.6%，3年OS率高达83.5%。此外，本研究中的大多数患者患有晚期和高侵袭性疾病（包括高危口咽癌），PCE诱导治疗可以取得非常令人印象深刻的客观疗效和生存率。

图5PCE诱导治疗的疗效

2.铂类不耐受的患者可选择紫杉醇+西妥昔单抗

在临床实践中，我们经常遇到老年或铂类不耐受的患者。那么，我们是否可以对这群人进行“减法”治疗，即去掉铂类药物，只采用紫杉醇+西妥昔单抗的方案呢？

一项研究回顾性分析了57例不适合接受含顺铂化疗的局部晚期SCCHN患者，每周接受紫杉醇+西妥昔单抗（PE）诱导治疗，随后接受根治性放疗+西妥昔单抗。疗效和安全性[6]。

图6PE诱导治疗的研究设计

结果显示，诱导治疗后，14.9%的患者获得CR，66%获得PR，12.8%获得SD，6.4%获得PD。在接受根治性放疗的患者中，50%获得CR，18.8%获得PR，29.2%获得PD。中位随访时间为21.7个月，中位OS和PFS分别为22.9个月和10.7个月。对于不适合顺铂治疗的患者，在TPE方案的基础上进行“减法”，即采用PE是一种可耐受且有效的诱导治疗方案，需要未来前瞻性研究进一步证实。

图7PE诱导治疗的疗效

诱导治疗方案探索与改进总结

·与TPF方案相比，TPE方案在保证疗效的同时安全性更好，可作为标准诱导治疗方案TPF的替代方案。

·PE方案具有良好的疗效和耐受性，是铂类不耐受患者的诱导治疗选择。

合理布局、优化顺序：诱导治疗后同步放化疗方案的选择

对于诱导治疗后同步放化疗的患者，药物选择是影响疗效和毒性的关键。目前诱导治疗的标准方案是TPF方案。鉴于顺铂的毒性，序贯治疗方案中应尽可能避免重复使用标准剂量顺铂联合放疗。CONDOR研究探讨了TPF诱导治疗随后同步含顺铂放化疗方案的可行性。由于毒性，只有32%的患者完成了顺铂化疗，数据安全监测委员会建议提前终止研究[7]。这项研究表明，TPF诱导治疗后同时进行含顺铂的放化疗是不可行的。那么诱导治疗后，后续的治疗方案如何选择呢？

TREMPLIN是一项随机对照II期研究，旨在比较局部晚期SCCHNTPF诱导后西妥昔单抗+RT与顺铂+RT的疗效和安全性[8]。

图8TREMPLIN研究设计

结果显示，TPF诱导治疗后，顺铂联合放疗或西妥昔单抗联合放疗均能有效保留器官功能，带来良好的生存获益（两组3个月喉保留率分别为95%vs.93%；18-月喉功能保留率为87%vs82%；18个月OS率为92%vs89%）。与顺铂联合放疗相比，西妥昔单抗联合放疗可以取得更好的效果。依从性高，西妥昔单抗组接受完整治疗的患者比例高于顺铂组（顺铂组42%的患者完成3个周期的顺铂治疗，西妥昔单抗组71%的患者完成7个周期的西妥昔单抗单克隆抗体治疗）。从挽救手术的成功率来看，西妥昔单抗组的挽救手术成功率高于顺铂组（8%vs0%）。

图9挽救手术的依从性和成功率

在安全性方面，顺铂组明显多于西妥昔单抗组出现急性毒性导致方案改变的患者，且西妥昔单抗组在照射野具有更高的皮肤毒性。此外，在晚期毒性方面，顺铂组患者肾毒性（1级）发生率较高，而西妥昔单抗组未观察到肾毒性。

图10安全性

TPF诱导治疗后序贯西妥昔单抗+放疗的疗效与顺铂+放疗相似，但手术抢救的成功率、安全性和依从性更好。

另一项II/III期临床试验（HN07研究）发现TPF诱导治疗随后西妥昔单抗+RT比序贯CRT更有可能受益[9]。该研究共纳入421例LASCCHN患者，旨在比较TPF诱导组（包括TPF诱导化疗后CRT、TPF诱导化疗后RT+西妥昔单抗）与非诱导组（包括CRT、RT+西妥昔单抗）和非诱导组（包括CRT、RT+西妥昔单抗）。西妥昔单抗单克隆抗体）治疗结果。

图11HN07研究设计

结果显示，TPF诱导组和非诱导组的中位PFS分别为30.5个月vs18.5个月（HR=0.72，P=0.013）；OS分别为54.7个月vs31.7个月（HR=0.74，P=0.031）。）；CR率分别为42.5%和28%（P=0.0028）。亚组分析显示西妥昔单抗+放疗组能从诱导化疗中获益更多。

图12西妥昔单抗+RT组可从诱导化疗中获益更多

诱导治疗后同步放化疗方案选择总结

·TPF是标准的诱导治疗方案。采用含铂化疗方案诱导治疗后，序贯治疗期间不建议采用标准剂量顺铂同步化疗和放疗。

·TREMPLIN：TPF诱导治疗后序贯西妥昔单抗+放疗对比顺铂+放疗：疗效相似，但安全性和依从性更好，手术抢救成功率更高

·HN07：TPF诱导后进行西妥昔单抗+放疗：比序贯CRT更有可能受益

不断探寻，“医”路前行：新辅助治疗的探索与方向

近年来，对于可手术的局部晚期SCCHN患者的新辅助治疗探索正在如火如荼地进行。目前已有数十项SCCHN新辅助治疗的I/II期试验报告了结果，包括免疫单药治疗和联合治疗。单药新辅助治疗已得到更多探索。总体而言，主要疾病的缓解率在2%至16%之间波动。联合新辅助治疗（免疫+化疗、免疫+放疗、免疫+免疫、免疫+抗血管）显着提高了病理缓解率，但目前尚无相关生存数据披露。

图13联合新辅助治疗相关研究

一项III期、随机、开放标签研究(KEYNOTE-689)正在探索派姆单抗在可切除局部晚期SCCHN的新辅助和辅助治疗中的有效性和安全性[10]。我们期待这项研究的数据，特别是生存数据的披露。

图13KEYNOTE-689研究设计

此外，在去除化疗的新辅助联合治疗探索中，最近发表的免疫治疗+抗血管靶向新辅助治疗备受关注。本次卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗局部晚期口腔鳞癌的I期研究结果显示，新辅助治疗后主要病理缓解（MPR）达到40%，其中pCR1例，占比例5%;8名CPS5患者中的6名（75%）实现了MPR；5名CPS10患者，均达到了MPR，这表明PD-L1高表达的人可能更能够从新辅助治疗中受益并达到MPR状态。从安全性来看，去化疗联合新辅助方案具有良好的安全性。没有与新辅助治疗相关的3级或以上不良事件。最常见的不良事件是高胆红素血症(N=8,40%)、血小板减少症(N=7,35%)和蛋白尿(N=6,30%)。

图14卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的研究设计、疗效和安全性

进一步的机制探索表明，新辅助治疗后，CD8+T细胞减少，CD163+巨噬细胞增加。未来的探索需要关注巨噬细胞免疫；原发肿瘤样本基线二代测序结果显示：非MPR患者EGFR扩增比例高（2/8），MPR患者无EGFR扩增（0/7）[11]，提示新辅助联合抗-EGFR单克隆抗体可能带来更好的效益。

图15机制探索提出未来研究方向

虽然目前尚无免疫治疗联合EGFR单克隆抗体新辅助治疗LA-SCCHN的数据披露，但EGFR单克隆抗体联合免疫治疗新辅助治疗无疑是一个备受关注、值得探索的方向。首先，EGFR单克隆抗体西妥昔单抗与免疫结合是有理论基础的。西妥昔单抗与免疫检查点抑制剂协同作用于免疫反应的各个方面，可以发挥协同效应。其次，在西妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂的临床探索方面，多项II期研究表明，西妥昔单抗联合免疫治疗在R/M-SCCHN的一线、二线治疗中取得了良好的效果。疗效良好。因此，西妥昔单抗+免疫疗法在新辅助治疗阶段的探索值得尝试。我们期待更多的临床研究为选择最佳新辅助治疗模式提供更多数据和方向。

图15西妥昔单抗联合免疫的理论和临床基础

新辅助治疗探索总结

·在可手术患者中，新辅助治疗的探索正如火如荼地进行

·免疫联合方案病理缓解率良好。目前尚无长期生存数据报告。我们期待Keynote689研究数据的发布。

·目前新辅助探索主要集中在免疫单药、免疫+化疗、免疫+放疗、免疫+抗血管靶向等方案。目前尚无免疫+抗EGFR靶向的数据。我们期待更多研究数据的披露。

综上所述，大多数SCCHN患者初诊时已是局部晚期，预后较差。诱导治疗对于局部晚期SCCHN具有重要价值。标准诱导化疗方案TPF（TPE方案）中西妥昔单抗替代氟尿嘧啶的方案，在保证远期疗效的基础上，可取得良好的安全性，可作为诱导化疗。备择方案。含顺铂诱导治疗后，不建议采用标准剂量顺铂同步化疗。序贯西妥昔单抗+放疗有望让患者更多受益。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。在可手术患者中，新辅助治疗的研究正在如火如荼地进行，探索的重点是免疫单药、免疫+化疗、免疫+放疗等方案。我们期待更多研究数据的披露。此外，由于免疫检查点抑制剂可以与西妥昔单抗协同作用，通过解除免疫效应细胞的抑制而产生抗肿瘤活性，因此西妥昔单抗+免疫治疗在新辅助治疗阶段的探索值得尝试，期待更多的临床研究提供数据以选择最佳的新辅助治疗方式。

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